Entrée en politique au milieu des années 60 dans l'entourage de François Mitterrand, elle devient en 1981 ministre de l'Agriculture, ministère où elle subit l'hostilité machiste des agriculteurs qui estime que le choix d'une femme est une "provocation" à l'égard d'une profession qui vote plutôt à droite.A nouveau ministre en 1988, elle démissionne en 1990 et prend la direction d'une branche commerciale du groupe industriel Schneider. Le 15 mai 1991, à la surprise générale, François Mitterrand la nomme premier ministre à la place de Michel Rocard qui a "démissionné".
Après un court état de grâce, Edith Cresson est victime de la dureté de la presse et du machisme de la classe politique et médiatique : le député UDF François d'Aubert parle de « régime pompadourien ». Sa marionnette au Bébête show, la panthère « Amabotte », est présentée comme une lèche-botte du Président Mitterrand, parfois avec violence. Cresson s'aventure alors à critiquer le spectacle humoristique, accusé de sexisme tandis que les féministes critiquent aussi cette caricature jugée dégradante. Les critiques de Cresson envers Le Bébête show provoquent un débat sur la liberté d'expression ; les caricaturistes refusent de cesser leurs attaques, tout en rebaptisant sa marionnette « Didi-Lateigne »
Après l'échec de la gauche aux élections régionales de 1992, elle atteint un record d'opinions défavorables, 76 % des sondés ne lui faisant pas confiance pour résoudre les problèmes qui se posent en France. François Mitterrand la remplace le 2 avril 1992 par Pierre Bérégovoy.
